1934 gründete Django Reinhardt zusammen mit dem Geiger Stéphane Grappelli ein Quintett in der Besetzung Geige, Sologitarre, zwei Rhythmusgitarren und Kontrabass. Die Band trat bei Konzerten auf, die der junge Hot Club de France organisierte und wurde bald zu dessen Hausband, übernahm auch den Namen "Quintette du Hot Club de France". Innerhalb eines Jahres machte das Quintette internationale Karriere – seine Platten waren selbst in Amerika bekannt. Django Reinhardt war keine leichte Persönlichkeit, entwickelte Starallüren, die sich schwer mit seiner professionellen Zuverlässigkeit vereinen ließen: Oft tauchte er zu spät oder gar nicht bei Konzerten auf, oder er verlangte kurzfristig mehr Geld als ursprünglich abgesprochen.

In den fünf Jahren bis zum Krieg nahm das Quintette immerhin 200 Schallplatten auf, spielte nicht nur in Frankreich, sondern auch im europäischen Ausland.
Reinhardt und das Quintette nahmen nicht nur eigene Titel auf, sondern spielten in den 1930er Jahren mit fast allen durchreisenden amerikanischen Musikern, die Django als einen der ihren betrachteten – er war der wohl einzige europäische Musiker der Zeit, dem dieser Respekt entgegengebracht wurde. Django machte Aufnahmen mit Coleman Hawkins und Benny Carter, mit etlichen der 1939 in Paris gastierenden Musiker des Duke Ellington Orchestra und vielen anderen.

1939 nahm Django Reinhardt einige Solo- bzw. Trioplatten auf. Sein Spiel wirkte darauf nicht mehr ganz so geschäftig wie in früheren Jahren, er ging sparsamer mit virtuosen Effekten um. Rhythmische Abwechslung spielte eine wichtigere Rolle, melodische Sequenzierungen und motivische Bindungen einzelner Phrasen lassen die Soli stellenweise wie geplant erscheinen. Vor allem hatte er spätestens jetzt einen sehr individuellen Personalstil entwickelt, der sich auch im Sound seines Instruments andeutete.

Das Quintette du Hot Club de France bestand bis 1939, dann ging Grappelli für die Zeit des Kriegs nach London. Sein Ersatz war der Klarinettist und Tenorsaxophonist Hubert Rostaing, außerdem begnügte sich Reinhardt fortan mit einer einzelnen Rhythmusgitarre. Zu Beginn der deutschen Besetzung steigerte sich Djangos Beliebtheit noch – sicher auch, weil anders als in den 1930er Jahren kaum noch amerikanische Jazzmusiker in Paris präsent waren. Der Gitarrist zog mit seinem Wohnwagen zwischen der Schweiz und Nordafrika umher, experimentierte kurzzeitig sogar mit einer Bigband.

All solche Experimente aber scheiterten immer wieder an seiner Unzuverlässigkeit und Sorglosigkeit. Im Spielkasino von Nizza gewann Django eines Tages 345.000 Francs und verspielte am nächsten Tag 265.000 Francs. Er gestand seinen Musikern keinerlei Gagenerhöhungen zu, verlangte für sich selbst aber immer mehr Geld. In diesen Jahren wollte Django Reinhardt auch "ernste Musik" schreiben: Er verfasste eine Orgelmesse, einen Bolero und eine Sinfonie – das Niederschreiben dieser Kompositionen übernahm der Klarinettist Gérard Léveque. In seiner Sinfonie plante Django einen Chorteil, für den Jean Cocteau den Text schreiben sollte. Leider schickte Reinhardt Cocteau nie die Synopse der Komposition, und wenig später ging auch noch die Restpartitur verloren. Dennoch entstanden aus dieser Haltung heraus einige seiner besten lyrischen Stücke, die harmonische Einflüsse durch Debussy, Ravel und andere französische Impressionisten erahnen lassen.

1946 lud Duke Ellington Reinhardt zu einer kurzen USA-Tournee ein. Die Tournee wurde ein Fiasko: Reinhardt kam in den USA ohne ein Stück Gepäck an und war entrüstet, daß ihn niemand empfing, um ihm Geschenke in Form schöner, teurer Gitarren zu bringen. Der Vertrag mit Ellington war erst kurz vor der Tournee geschlossen worden, und so war eine konkrete Werbung für Reinhardt nicht mehr möglich, was der Eitelkeit Djangos nicht gerade zupass kam. Sechs Tage macht er problemlos mit, aber am siebten Tag tauchte er erst drei Stunden nach Konzertbeginn auf. Die Kritiken waren entsprechend harsch. Duke Ellington selbst schrieb ironisch: "Ich habe immer gesagt, dass Django ein Mann von großem Glauben war, weil ein gläubiger Mensch ein Optimist ist, der an morgen denkt. Und eine der Lieblingsaussprüche Djangos war: 'Vielleicht morgen.'"

In New York immerhin entdeckte Reinhardt zwei Neuigkeiten: die elektrische Gitarre und den Bebop. Zurück in Paris versuchte er beide Entdeckungen für sich umzusetzen. Seine frühe Auffassung des Bebop allerdings zeigte eher wenig Verständnis der neuen Stilistik: Er ahmte einige der melodischen-intervallischen Klischees des Bebop nach, ohne dessen rhythmische und harmonische Besonderheiten wirklich zu begreifen. Den Kenner erinnern solche Aufnahmen an die ungelenk wirkenden Platten, die der Swingklarinettist Benny Goodman Ende der 1940er Jahre von Bebop-Titeln machte. Einen Monat vor seinem Tod allerdings ging Django Reinhardt mit einigen modernen Musikern ins Studio und spielte Aufnahmen ein, die weit mehr als die "Bebop"-Stücke der 1940er zeigten, dass er das moderne Idiom durchaus beherrschte.

Zusammenfassend und etwas technischer lässt sich Django Reinhardts Individualstil folgendermaßen beschreiben: Er benutzte gern übermäßige und verminderte Akkordsequenzen, liebte abrupte Tonartwechsel, spielte viel in Molltonarten ("Zigeunermoll"), spielte Zwei-, Drei- und Vierton-Akkorde auf den hohen Saiten, schnelle "Downstrokes", rhythmisch intensivierende "upstroke"-Einwürfe,.

Man findet in seinem Spiel chromatische single-note-Läufe, Synkopierungen durch gewagte Taktverkürzungen; mehrtaktiges Single-note-Spiel bis zu halben Takten vor dem Kontrabass; Oktavgänge; schnelle auf- oder absteigende Arpeggien; Ganztonmelodien und Halbtonverschiebungen sowie einen intensiven Einsatz von Tremolo und Vibrato.

Django Reinhardts Position in der Jazzgeschichte ist legendär: Er war der erste europäische Musiker, der ganz im Sinne des Jazz einen eigenständigen Personalstil entwickelte, in dem er seine musikalische Herkunft aus der Manouche-Kultur mit leichtfüßig swingenden Jazzrhythmen verband, instrumentale Virtuosität mit einfallsreicher Spontaneität.